共同的生命线：人类基因组计划的传奇故事 The Common Thread

　　们坐在吉姆·沃森的办公室里讨论究竟如何才能进行测序。我们达成了协议。鲍勃在圣路易斯的实验室和我在剑桥的实验室在三年时间里要完成线虫基因组1 亿碱基中的300 万碱基的测序，以证明我们做得到。事情进展顺利的话，我们将申请基金完成全部测序。
8 e4 `& G( ]- v5 g　　我们做好了打算，却没有想到我们很快就陷入了一场饱受争议的，但最终成功的计划中，这个计划导致了2000 年6 月宣布的人类基因组草图的诞生。
　　在那个5 月的下午，我们在烈日下等待着开往纽约市的列车的到来，尽头似乎遥不可及。还从未有人测过多于25 万碱基的序列，更不用说300 万或者1 亿碱基的序列了。许多人认为这是浪费时间和资源，但我们已经下定了决心。热闹的线虫会议后的突然寂静，使我猛然意识到：已经没有退路了，我们只能向前进发。牢狱之门关闭的砰响在我耳际回荡。这是我生命中最激动人心的时刻之一。
　　第一章 始 于 蠕 虫
% b3 j9 R9 J- Y  n; p2 U　　如果说在20 世纪，选择一个脱颖而出的源于自然科学的艺术形象的话，DNA 是最合适的。理由很充分，正如1953 年3 月弗朗西斯·克里克（Francis Crick）在苍鹰酒馆（Eagle Pub）中举世闻名的宣告：DNA 分子中蕴藏着生命的奥秘。从众多的描述中人们得知DNA 是个短粗双螺旋分子，其实这远未展现出它不可思议的其他特征：难以想象的纤细和近乎“无限”的长。我们身体每个细胞中的DNA 足有两米长，而细胞本身直径也不过以微米计算；如果按比例将DNA 放大到缝纫线般粗细，则每个细胞的DNA 将有200 千米长。
% `4 r$ Q( H: p% j6 b1 Q　　DNA 分子可以像棉花的纤维一般捻连成肉眼可见的“丝线”， 这种特性使得下面要讲述的一个有趣的实验成为可能。当代艺术家马克·奎因（Marc Quinn），请我协助他于2000 年在伦敦白色立方体（White Cube）美术馆举办有关DNA 的展览，我欣然应允。马克以在创作中使用自己的体液为实验材料探求自我概念而闻名， 1991 年他曾用4.5 公斤的冷冻血液浇筑自己的头像。他把自己的一些精液给我，我用去污剂和其他一些化学药品软化精液中精子的坚硬外壳。精子大体上就是由封装好的DNA 组成的，当其内容物被释放出来后，溶液变得相当黏稠。我们将一小部分黏稠物质转移到一支长玻璃试管中，轻轻地在上面覆盖一层无水乙醇。然后将一根玻璃棒插入试管中，穿过无水乙醇，直达黏稠的胶状物质，轻轻搅动一会儿，再慢慢地把玻璃棒抽出来。玻璃棒上出现了由微细纤维缠绕其上并聚集而成的“丝线”。我们轻轻地用玻璃棒将这些“丝线”拉上来，使其黏附在试管口边缘。当马克将试管放在黑色幕布前面时，我们不禁为其美丽的景象而兴奋得相互拥抱：马克的DNA—肉眼无法识别的分子交织而成的网，缠绕成一根晶莹剔透的丝线—这就是他生命的奥秘所在。
　　即使没有装备精良的实验室，你也可以用任何生物活组织为材料来做类似的试验。甚至在厨房里，用洋葱作为组织材料，准备好水、盐和伏特加酒，就可以提取DNA，并且效果还不错。洋葱的DNA 看起来与人的DNA 没什么不同，这很容易理解：从化学的角度来说，它们是同一类分子。DNA 是贯穿任何生命体的最原始的生命线。但是，你的DNA 决定了你与洋葱不同，也与其他任何人不同。DNA 分子携带着生命编码，编码中记录着一个受精卵发育成人或一颗种子长成洋葱所需要的指令。这些编码指令中更加细微的区别决定了不计其数的诸如头发、脸形、体形和性格等的多样性，使得每一个人成为与众不同的个体。每一个指令或基因都只影响整体的一小部分，最终的结果部分也由环境决定。但生命体的整个基因组包含了组合所有信息的能力，这的确令人叹为观止。现在正在进行的，试图通过阅读和了解组成人类的一整套指令即人类基因组来挖掘这种能力的计划，是现代科学最重大的事件之一。它将改变人们的生活，是好是坏则要取决于人们怎样运用这些知识。
　　每个人似乎都明白，整个事件不会像2000年6月宣布人类基因草图完成那样就此完结。事实上不管人们怎样热烈地期盼，这项工作还远远没有完成。阅读阶段将在2003年基本完成，但要完全理解其中的奥秘还需要数十年的努力，并将涵盖生物学的方方面面。能真正了解人类基因组，甚至是洋葱基因组的一代人，将有能力完全了解生命的奥秘。
　　我从来没有刻意去参加这个错综复杂的人类基因组计划。如果在10年前，有人预言我很快将领导一个约500人的研究中心，投身于一个大型的国际合作项目，参与媒体上的唇枪舌剑的话，我肯定会大笑不已。我想做的仅仅是读懂线虫的遗传密码而已，并没有企望线虫与人类基因组有什么直接联系。当然，解读线虫的DNA是解读包括人类在内的其他物种DNA很好的前奏，不过当我们开始解读线虫的基因组时，并没有想到其他物种，我们只是想填补25年来对这种微小生命的生物学研究留下的空白。
　　我第一次接触线虫是在1969年，当时我刚刚来到医学研究委员会（Medical Research Council’s Laboratory）在剑桥的分子生物学实验室（即广为人知的LMB），作为悉尼·布雷内（Sydney Brenner）研究组的工作人员，悉尼与细胞生物学实验室的弗朗西斯·克里克共同领导这个小组。在体形上他俩形成鲜明的对比：弗朗西斯身材高大，一头浅棕色的头发；而悉尼个头矮，肤色黑， 浓眉下有一双深邃、明察秋毫的眼睛，但两个人都很健谈。悉尼出生在南非，在那里长大并接受高等教育，于1952 年到牛津大学学习研究生课程，并获得医学学位，然而他却选择了有关基因方面的生物学研究。他研究噬菌体（一种侵袭细菌的病毒。对噬菌体和细菌遗传学的研究，奠定了现代分子生物学的基础），并且很快在研究噬菌体遗传学的全球科学家中建立了自己的知名度。
$ ~; c! @# p/ q9 q0 }( {　　当1953 年弗朗西斯·克里克和吉姆·沃森发现DNA 的双螺旋结构时，悉尼是首批访问剑桥大学聆听这一重大发现的科学家之一。1957 年，他搬到剑桥大学，从此定居下来，和弗朗西斯一起破译遗传密码，揭示细胞如何利用遗传密码合成蛋白质，从而满足生命过程的需要。到20 世纪60 年代中期，悉尼认为揭示基因如何指导蛋白质合成的工作已经基本完成，准备开展下一个阶段的研究。他雄心勃勃的计划是揭示DNA 如何为动物编码。很自然，他打算从简单动物开始着手，于是选中了线虫。“我们计划鉴别线虫中的每一个细胞并追踪其谱系”，他在申请经费支持的计划书中写道：“我们还应该研究其生长发育的稳定性，并通过突变个体研究其遗传调控机制。”悉尼后来回忆说，当时有人觉得他是异想天开。“吉姆·沃森当时说他不会给我一分钱去研究这些事，”悉尼说，“他说我超前了20 年。”
: l: w: E: f# Z  l7 `& g　　为什么悉尼会选择线虫作为研究对象呢？这得从生物学研究中，通过对简单生物的研究来揭示所有生命本质的传统说起。在悉尼着手进行他的项目的年代，绝大多数遗传学家以细菌或果蝇为研究对象，但这两个物种都不符合悉尼的要求。细菌是单细胞生物，而在悉尼计划中的一个主要研究内容是探索在多细胞生物中，基因是如何控制动物从一个受精卵成功地分化发育为成熟个体的。至于果蝇，从另一个方面讲，由于它的复眼、翅膀、有关节的腿和精巧的行为模式等过于复杂多变，不适合悉尼想要进行的详尽的分析。线虫，或者蛔虫，虽然不如上述两个物种那样被深入研究过，但在生物学方面人们对其并不是一无所知。它们构成了庞大的家族，包括寄生的和独立生活的（非寄生）个体。让悉尼感兴趣的是一种在泥土中自由生活的品种：秀丽线虫（Caenorhabditis elegans，或C. elegans）。长长的名字代表着一个全长不过一毫米的微小生物。
　　在野生条件下，秀丽线虫生活在泥土中，贪婪地以能找到的任何细菌和其他微生物为食。在食物充足的情况下，它们从受精卵发育为成虫只需要三天的时间（只是果蝇的1/3）；如果食物缺乏，它们可以在不需要进食的情况下保持幼虫状态若干个月。许多成虫是雌雄同体的，可通过自我受精的方式产生数百个后代。雄性个体偶尔也会出现，频率大概是几百分之一，它们的交配能够提高遗传信息混合的机会，使得进化步伐加快。它们的解剖结构非常简单，虽然没有像高等动物一样的心、肺和骨骼等生理结构，但它们仍然能够完成许多基本生理活动，如移动、进食、繁殖、感觉环境变化等。简单地说，它们是由内外嵌套的两个“管子”组成的：外面的“管子”包括皮肤、肌肉、排泄系统和大部分的神经系统；内部的“管子”是内脏。它们依靠腹背肌肉的交替收缩，把身体弓成一系列类似“S”形的曲线移动。
　　这种线虫是悉尼心目中最适合的一种研究对象。它们在实验室中很容易喂养，可以在涂满大肠杆菌群落的培养皿中快乐地生活。也可以使它们在冷冻条件下进入“假死”状态保存多年，这样就可以将这种生物的不同品种保存起来。幼虫和成虫都是透明的，因此，只要显微镜足够好，科学家们不但可以看清虫体内部的器官，甚至可以看到单个细胞。雌雄同体的成虫通常有959 个细胞——不包括卵细胞和精子（相比之下，果蝇单单一只眼睛的细胞数量就远远超过这个数目，而人体的细胞数量将近100 万亿个）。它们的基因组有6 条染色体，共有大约1 亿个碱基。
! B! W0 H- ~1 Y* h5 e+ |. @% \( ~　　悉尼希望自己能够按照从20 世纪初开始沿用的传统遗传学研究路线，建立起线虫从受精卵发育至成熟的过程与基因之间的直接联系。在快速繁殖的物种中，如线虫和果蝇，DNA 会偶然出现变化，从而导致这些动物在外观和行为上的异常。这些变化被称为突变，被影响的动物个体叫作突变体。遗传学家们很快就找到了能够增加突变频率的一系列方法。在20 世纪60 年代，还没有办法直接分析DNA，但是通过交叉培育突变个体并观察后代遗传性状的模式，人们就可以描绘出发生了突变的基因在染色体上的相对位置。两个突变基因在同一条染色体上靠得越近，它们同时被遗传到下一代的可能性越大。除了描绘基因位置图外，悉尼还希望，通过精细的显微观察和生物化学研究，在细胞水平上精确地揭示出突变体中的异常生命活动。
4 r- `; L$ e5 h) q* G$ W　　起初，在一帮以美国人为主的年轻研究人员的协助下，悉尼非常成功地找到了线虫的突变个体，并将相关基因定位在染色体上，同时有效地挫败了持怀疑态度的人的论调—“线虫无论在形态上还是行为上都如此的枯燥，以至无法将突变个体区分开来”。但整个计划的进度还是比悉尼预计的长了许多。基因差不多总是协同作用，那种一个基因一种功能的情形极为少见。尽管如此，整个项目还是向着比悉尼所能预计的广大得多的领域开展起来，直觉将他引领到一个具有巨大研究潜力的动物面前。
' N+ `# Q, S/ L  _, x; X. {' t, F　　就像悉尼典型的做事风格——其实可以说是整个分子生物学实验室的风格，报到时我被安排在一个拥挤的实验室中长条实验台上大约一米左右的空间里。悉尼和弗朗西斯相信，安排紧凑的实验室能够促进大家相互交流，而“办公桌鼓励浪费时间的活动”。我发现自己处在一群年轻研究者中间，令人吃惊的是我们拿着报酬干着自己想干的事，同时非常清楚，如果失败，除了内疚与自责外，没有人会来责备我们。我和另外一个新来的人交换了意见，发现他与我一样感觉到了实验室中近乎傲慢的自豪感。“这些人真不知道天高地厚！”我记得他如此说道。但渐渐地我意识到他们的确有自豪的资格，并且随着时间的推移，我们也渐渐获得了某种自豪感，虽然我很清楚自己如何努力都很难超越分子生物学实验室过去的辉煌。
　　这个实验室从那时到现在一直是世界顶尖的研究生命分子基础的中心之一，它比任何其他地方更有资格被称为分子生物学的发祥地。毫无疑问，它独特的风气在我成长为科学家的过程中起了重要作用。在第二次世界大战后的若干年中，它非常幸运地脱颖而出。大学里的许多科学家从事与战争相关的研究，其成果也是惊人的：雷达、高性能计算机、抗生素和核技术等都能追溯到战争时代开展的研究。当时的政府开始认识到投资于科学研究将会带来长期的回报。直到20 世纪30 年代末，如果不在大学中任教或有私人收入来源，就几乎没有机会在英国进行科学研究。但10 年过后，来自政府资金支持的机构，如医学研究委员会或科学工业研究部（Department for Scientific and Industrial Research）的慷慨资助突然变得容易获得。这种慷慨资助与生物学发展史上一段激动人心的时期相吻合—越来越多的人开始将物
　　前言/序言
　　译者序
+ C& U% F( c/ B　　在编写《基因组学2016》教科书之际，有幸重拾并再次拜读约翰·苏尔斯顿爵士的这本书。
' O5 J, Q  h. L. R/ y) j( y　　本书中文版的初次发行已过十载，今日重读，别有一番滋味。不得不说，只有请大家亲自翻开并认真阅读这本并不很厚却饱含作者心血的书，才能让大家更好地回顾和理解“国际人类基因组计划”前前后后的历史和作者事无巨细的辛勤与辛劳，记住这段迄今仍令人心潮澎湃的过往。
+ V7 {( H6 F7 |, Y! _　　本书主要有两部分：第一部分是作者阐述自己是如何由一个天生便对科学充满好奇的学生成长为线虫研究领域的翘楚，因此而获得诺贝尔奖这一殊荣，却在当时转向人类基因组研究的心路历程。自己至少在十多年里已引用上千次，并将之奉为基因组学这一学科的支柱和理念的经典“语录”—“生命是数字的（Life is Digital）！”，即源于本书中的一段原话。我迄今还清楚地记得当时“豁然开朗、拍案叫绝”的那种年轻人才有的激情；第二部分是从科学、社会和伦理等多角度，全面、客观地描述了“国际人类基因组计划”从酝酿、提出、讨论、实施直至最后完成过程中的很多鲜为人知的故事。
　　有关“国际人类基因组计划”的争论从未停歇过。其中很多交锋，与其说是技术路线方面的，或是学术观点，或是功过归属的争论，还不如坚定地说，首先便是道义和伦理的争论。正是由于作者和他同道的坚持，才有了“共需、共有、共为、共享”为主体的“人类基因组计划精神”，才形成了现在基因组学领域的“行规”—“免费即王道”。对这一点，当时曾众说纷纭，现在仍难有定论。我们可以借由此书，更加密切地关注这一争论的走向。
　　向大家推荐本书的另一动机是，据我所知，本书是迄今为止唯一一本由美国人之外的当事人撰修的详细描述“国际人类基因组”的著作。我们有幸重新发现其科学和历史价值，这是吾等之幸，亦是本书之幸。
; {; y% S4 P) f% E* J! q5 B2 l　　正是出于这样的目的，我们根据当年初译的中文版原稿，对照英文原版做了较大程度的订正。作为科普书籍，送亲赠友，以飨读者。
　　这本书的发行得到了大家的支持，我们也希望此书没有辱没作者的初衷和心血。
　　相信本书的读者会从中收益良多。
　　杨焕明 夏志 王晓玲
! c" a3 G+ ~+ o& i! L+ b  i, ]0 v　　2016 年5 月，于北京

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共同的生命线：人类基因组计划的传奇故事 The Common Thread
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